当前位置:生物帮 > 国内研究 > 基因&基因组 > 正文

Nucleic Acids Res:上海交大张健课题组发展药物设计方法实现STAT3原创变构抑制剂的发现

相关专题:
摘要 : 2018年5月11日,国际核酸类重要学术期刊《Nucleic Acids Research》杂志在线发表了上海交通大学医学院张健课题组的一篇研究论文,研究发展了一种基于蛋白结构的精准变构药物筛选设计方法,成功发现抗肿瘤靶标STAT3的全新变构位点及变构抑制剂。

2018年5月11日,国际核酸类重要学术期刊《Nucleic Acids Research》杂志在线发表了上海交通大学医学院张健课题组的一篇研究论文,研究发展了一种基于蛋白结构的精准变构药物筛选设计方法,成功发现抗肿瘤靶标STAT3的全新变构位点及变构抑制剂。研究成果题为“AlloFinder: a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses”,文章中利用发展的全新变构药物设计技术AlloFinder,发现了STAT3在C端coiled-coil结构域的全新变构位点及新型变构抑制剂,为针对STAT3的抗肿瘤药物发现开辟了新的思路。张健教授为本文的通讯作者。

STAT3(Signal Transducer and Activator of Tranion 3)属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员,是一类由细胞因子、生长因子等多肽配体激活的转录因子,主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能,其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。由于在导致肿瘤发生和发展进程中的关键作用,STAT3已成为当前抗肿瘤药物开发中的一个热点,国际上各大医药公司和学术机构纷纷开始投入大量人力物力开展这方面的研究。然而,目前在研的STAT3抑制剂主要集中在结合于STAT3的功能位点,SH2结构域的酪氨酸磷酸化位点,来抑制STAT3的激活。SH2结构域在多种酪氨酸蛋白中高度保守,且其位点正电荷残基富集,对小分子所携带的负电荷要求高,因此针对SH2功能位点的抑制剂普遍存在毒副作用大、药动药代特征差的缺点。

针对这一挑战,张健课题组在长期对变构药物研究的基础上,发展了针对变构药物的设计策略AlloFinder,发现STAT3除了SH2结构域可以进行抑制剂药物开发外,在其C端的CCD(coiled-coil domain)区域也存在着可以抑制STAT3自身二聚化进而调控DNA转录的位点,并在此位点上精准筛选到变构活性小分子K116。 K116对STAT3的半数有效抑制浓度(IC50)达到7.99μM,多重点突变实验进一步证实该化合物在CCD位点上的结合模式。

进一步研究发现,K116可以有效诱导肿瘤细胞凋亡,抑制并杀伤MDA-MB-468和DU145等多种STAT3过度激活诱导的肿瘤细胞。为STAT3上CCD区域的变构位点也可以进行药物发现提供了重要证据。

Nucleic Acids Res:上海交大张健课题组发展药物设计方法实现STAT3原创变构抑制剂的发现
原文链接:

AlloFinder: a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses

原文摘要:

Allostery tweaks innumerable biological processes and plays a fundamental role in human disease and drug discovery. Exploration of allostery has thus been regarded as a crucial requirement for research on biological mechanisms and the development of novel therapeutics. Here, based on our previously developed allosteric data and methods, we present an interactive platform called AlloFinder that identifies potential endogenous or exogenous allosteric modulators and their involvement in human allosterome. AlloFinder automatically amalgamates allosteric site identification, allosteric screening and allosteric scoring evaluation of modulator–protein complexes to identify allosteric modulators, followed by allosterome mapping analyses of predicted allosteric sites and modulators in human proteome. This web server exhibits prominent performance in the reemergence of allosteric metabolites and exogenous allosteric modulators in known allosteric proteins. Specifically, AlloFinder enables identification of allosteric metabolites for metabolic enzymes and screening of potential allosteric compounds for disease-related targets. Significantly, the feasibility of AlloFinder to discover allosteric modulators was tested in a real case of signal transduction and activation of transcription 3 (STAT3) and validated by mutagenesis and functional experiments. Collectively, AlloFinder is expected to contribute to exploration of the mechanisms of allosteric regulation between metabolites and metabolic enzymes, and to accelerate allosteric drug discovery. The AlloFinder web server is freely available to all users at http://mdl.shsmu.edu.cn/ALF/.

doi:10.1093/nar/gky374

作者:张健课题组 点击:

    热门文章TOP