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Science:C9orf72重复序列产生毒性蛋白引发神经变性

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摘要 : 马克斯普朗克老化生物学研究所和伦敦大学学院的科学家发现,突变基因的重复序列通过产生毒性蛋白质,引发神经退行性疾病。相关文章发表于2014年8月7日的《Science Express》杂志上。
Science:C9orf72重复序列产生毒性蛋白引发神经变性

图示:成年果蝇的大脑(神经胶质细胞被染成绿色,细胞核显示为紫色)。

图片来源:特蕾莎·尼克里博士/伦敦大学学院

现在,马克斯普朗克老化生物学研究所和伦敦大学学院的科学家已经发掘出,一个特定的基因突变会导致神经元损伤的两个严重苦难的方式。在罕见的情况下,患者会同时患上肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆症这两种疾病。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种破坏性型运动神经元疾病,导致肌肉迅速减弱和死亡。额颞叶痴呆症是导致65岁以下的人患上痴呆的第二个最常见的原因。它会导致一些痛苦的症状,包括包括行为和个性的改变,以及语言和思考问题。

受影响的患者的DNA上含有基因C9orf72突变:该遗传物质的特定短序列经历了无数次的重复,而在未受影响的人中,该序列最多也只能复制30次。这个特定的基因改变是导致约8%的这种类型的运动神经元疾病或痴呆患者发病的原因。百分之八的这个比例相对来说是比较高,例如,由遗传引发的阿尔茨海默氏病小于1%。

现在,研究人员发现,突变基因的重复序列通过产生毒性蛋白质,引发神经退行性疾病。

果蝇能够经历和人类相似的神经退化方式

此前人们认为,这个问题可能是由插入重复序列干扰这个基因的结果。另一种理论是,重复序列会产生不同类型的毒性RNA分子。现在证明,所述的突变基因的重复序列可产生多种蛋白质,其中有两个在神经细胞中的毒性非常高,这两者都富含高纯度的精氨酸(一种氨基酸)。

为了查明毒蛋白的作用,研究人员制造了,能够产生有潜在毒性的RNA和蛋白或只有毒性的RNA和蛋白的人工重复片段。然后他们将它们引入果蝇的脑细胞中,果蝇发生神经退化的方式和人类相似。重复片段产生的RNA和蛋白导致果蝇发生显著的神经退化和寿命减少,这表明它们是研究这些疾病的一个很好生物模型。有趣的是,只有蛋白重复片段就能够引起同样糟糕神经变性。与此相反,只有RNA重复片段则是无害的,指出了毒性蛋白在这些疾病中的作用。含有精氨酸的蛋白质是最有毒的。

原文摘要:

C9orf72 repeat expansions cause neurodegeneration in Drosophila through arginine-rich proteins

Sarah Mizielinska, Sebastian Grönke, Teresa Niccoli, Charlotte E. Ridler, Emma L. Clayton, Anny Devoy, Thomas Moens, Frances E. Norona, Ione O.C. Woollacott, Julian Pietrzyk, Karen Cleverley, Andrew J. Nicoll, Stuart Pickering-Brown, Jacqueline Dols, Melissa Cabecinha, Oliver Hendrich, Pietro Fratta, Elizabeth M.C. Fisher, Linda Partridge, Adrian M. Isaacs

An expanded GGGGCC repeat in C9orf72 is the most common genetic cause of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. A fundamental question is whether toxicity is driven by the repeat RNA itself and/or by dipeptide repeat proteins generated by repeat-associated, non-ATG translation. To address this question we developed in vitro and in vivo models to dissect repeat RNA and dipeptide repeat protein toxicity. Expression of pure repeats in Drosophila caused adult-onset neurodegeneration attributable to poly-(glycine-arginine) proteins. Thus, expanded repeats promoted neurodegeneration through neurotoxic proteins. Expression of individual dipeptide repeat proteins with a non-GGGGCC RNA sequence showed both poly-(glycine-arginine) and poly-(proline-arginine) proteins caused neurodegeneration. These findings are consistent with a dual toxicity mechanism, whereby both arginine-rich proteins and repeat RNA contribute to C9orf72-mediated neurodegeneration.

作者:砂之时光 点击:

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